CD 47療法はPD-1/L 1時代に続いて腫瘍免疫分野の次の最も重要な標的の一つとされている。
PD−1/PD−L 1を標的とする免疫検査点阻害剤の臨床応用が成熟するにつれて、腫瘍は免疫治療時代に入った。技術の進歩は癌の遅い病化の発展を推進したが、業界も絶えず新しい腫瘍免疫治療の標的を探して、PD-1/PD-L 1抗体応答率の低い不足を補う。CD 47療法はPD-1/L 1に続いて腫瘍免疫治療分野の次の最も重要な標的の一つとされており、この分野の研究競争が白熱化している。
しかし、最近、米国のFDAはこの分野に冷水を浴びせた。CD 47分野の早い企業を配置するとして、吉利徳氏は研究者が報告した疑わしい意外な重篤な副作用(SUSARS)が各研究グループの間に明らかな不均衡があるため、米国FDAがCD 47単抗magrolimab+アザシン(azacitidine)の共同研究部を臨床的に一時停止したと発表した。このように、CD 47ターゲット薬の安全性も疑問視されている。
では、CD 47の治療分野はまだ発展の見通しがありますか?その安全性、有効性はいったいどうなのか。これについて、天境生物総裁と取締役の朱秀軒博士は21世紀の経済報道記者の取材に対し、吉利徳の臨床試験が停止したのはどういう原因なのかはまだ分からないが、この事件のさらなる理解を強化することに頼っているが、今回の吉利徳事件は業界全体にとって理解の機会を提供した。また、治験休止の原因がより明確化された場合に、CD 47の潜在的な臨床リスクがより明確になることを期待している。
人気CD 47
CD 47は多種の癌細胞表面に広く発現する糖タンパク質であり、腫瘍と細胞表面SIRPを飲み込むことによってα「私を食べないで」というシグナルを放出し、マクロファージの飲み込みを阻止し、この抑制メカニズムはCD 47を高発現する実体や血液悪性腫瘍にも利用されている。
CD 47の開発も順風満帆ではない。2017年、Tioma(現在Arch Oncologyと改称)はCD 47単抗Ti-061のヨーロッパにおける実体腫I/II期臨床試験を中止すると発表した。続いて、2018年、CelgeneのCD 47単抗CC-9000 2は、第I相臨床試験において挫折した。深刻な血液副作用は、この薬の進行不良の根本的な原因とされている。
2019年までに、腫瘍免疫療法会社Forty Sevenは2019 ASH会議でCD 47単抗magrolimabとazacitidine(アザシン)を併用して骨髄増殖異常症候群(MDS)と急性粒細胞白血病(AML)患者を治療した1 b期の優れた結果を発表し、この標的の製薬性を明らかにした。その後、ジリドは2020年3月に49億ドルを投じてForty Sevenを買収し、このターゲット薬の研究開発意欲をピークにした。
CD 47パス薬物の開発は、一時、赤血球や血小板の安全性の問題で阻害されたが、各企業は、プレストレス投与、特異な表位抗体スクリーニングや抗体分子設計などの異なる戦略により、この標的薬物の安全性の問題を改善し、臨床的に検証された。現在、ジリドを除いて、信達生物、天境生物、構想迪医薬、宜明昂科、康方生物などを含む多くの薬企業がCD 47を配置している。
中金統計によると、2021年末現在、全世界で22種類のCD 47通路を標的とする候補薬物がNCT登録プラットフォームに関連臨床試験を登録し、その中には9種類の抗CD 47単抗、2種類の抗SIRPが含まれている。α単抗、7項双抗及び2項SIRPαFc融合タンパク質。
しかし、現在CD 47にはこの標的薬が発売されておらず、注目されているのは信達生物と天境生物である。信達生物IBI 188はCD 47を標的とする組換え全ヒト由来IgG 4モノクローナル抗体であり、マクロファージの腫瘍細胞への飲み込みを増強し、T細胞の交差活性化を促進する。この製品は初診中の高危険骨髄増殖異常症候群を治療する臨床研究中である。天境生物来佐利単抗は自主的に開発した革新的なCD 47モノクローナル抗体であり、その独特な抗原結合表位はCD 47とSIRPを遮断することができる。α正常な赤血球との結合を最小限に抑えることができ、臨床的に深刻な貧血の発生を減少させ、サリモノリアクタンスは予激投与を必要としない。天境生物は2020年9月、CD 47抗体lemzoparlimabを19.4億ドルの金額でエバーヴィーに授権した。
Huatai Securities Co.Ltd(601688) 研究所大健康研究チームの代雯責任者は、現在、CD 47は確かに世界市場で研究されている最も熱いターゲットの一つだと考えている。研CD 47関連製品は主にCD 47単抗と双抗、SIRPに分けられる。α融合タンパク質、SIRPα抗体など。全体の競争構造から見ると、中国企業の天境生物、 Jiangsu Hengrui Medicine Co.Ltd(600276) 、信達生物などはいずれも配置されている。全体的に見ると、CD 47ターゲットの血液腫瘍での効果はより明確であるため、血液腫瘍の海外市場は中国より広く、本土の薬企業が積極的に海に出る機会を求めるのは意義がある。
疑問視されるCD 47セキュリティ
研究者によると、似たような広域抗腫瘍治療効果によって、CD 47薬物の発売が成功すれば、潜在的な市場規模は肩のPD-1と比較される。しかし、将来の方向がどこにあるかについては、単抗、双抗、または融合タンパク質、併用薬であり、依然として不確実性が残っている。特に2022年1月末、ジリドのmagrolimabは臨床で予期せぬ重篤な副作用が現れたためFDAに一部の臨床試験を一時停止され、CD 47標的薬物の安全性が再び疑問視された。
しかし、業界関係者によると、この副作用はmagrolimab自体の赤血球/血小板毒性と関連している可能性が高く、CD 47ターゲット全体の見通しに影響を及ぼさず、後続の安全性の高い製品はmagrolimabとの進度の差を縮小することが期待されている。吉利徳側も、副作用の明らかな傾向や新しい安全信号はまだ発見されていないと明らかにした。
代雯氏は、今回の吉利徳が臨床試験を一時停止した主な原因は、臨床試験の過程で死亡した事件が発生し、死亡例は一つではないと考えている。
同様に吉利徳臨床試験の一時停止原因に注目しているのは天境生物である。21世紀の経済報道記者によると、天境生物来佐利単抗は中国CD 47の臨床進展が最も速い製品である。従来のCD 47抗体に対する安全性の問題として、特異な表位を標的とする抗体をスクリーニングして候補分子を得たが、レゾリモノリアクタンス結合部位は特殊であり、赤血球CD 47のN 50糖基化によりレゾリモノリアクタンスと赤血球結合はさらに悪化したが、腫瘍部位に対する結合能力は維持された。
来佐利単抗は現在、国内外の患者180人近くをグループ化し、現在の臨床研究で良好な安全性を示し、TRAEsの多くは1-2級である。安全性は来佐利単抗の差別化の優位性である。
\u3000\u3000「CD 47の臨床試験で死亡するかどうかは、今回の吉利徳臨床試験の一時停止が貧血によるものなのか、血小板の低下によるものなのか、今のところ異なる説があり、できるだけ早く最後のFDAから正式な回答を得たいと考えています。吉利徳事件が発生した後も、より系統的な強化措置を講じ、薬物関連の毒性は、毒性が現れたらどのようにより早く解決するかを含む可能性があります。」朱秀軒博士によると、血液腫瘍、特に髄系腫瘍の分野では、CD 47をアザシンのような薬物と併用するには、安全性にもっと関心を持つ必要があり、この安全性をよりよく把握すれば、戦略的に次の配置を容易にすることができるという。
停止されたCD 47には将来性がありますか?
Magrolimabの一部の臨床停止により、CD 47標的薬物の安全性が再び疑問視されている。しかし、業界では、この副作用はCD 47ターゲット全体の見通しに影響を及ぼさず、後続の安全性の高い製品はmagrolimabとの進度の差を縮小することが期待されている。
北京協和病院血液内科主任医師の李剣教授は、骨髄増殖異常症候群(MDS)と急性粒細胞白血病(AML)のPD-1通路の効果が非常に悪いことを根拠に、CD 47の市場見通しが広いとみている。一方、MDSとAMLの臨床需要は最も切実である。現在、骨髄腫分野とリンパ腫分野では、単抗、CAR-Tなどの革新的な治療法が多いが、同時にこの分野には広域性の分野が欠けており、CD 47がこの分野に存在する必然性もある。一方、CD 47の効果は大きい。現在の治療効果データから見ると、CD 47はAMLとMDSの単剤効果が際立っており、有効率は40%-50%に達している。このように、CD 47通路薬物のAMLとMDSにおける治療効果の前期データは初歩的に検証されているが、最終的に薬物の検証に成功するかどうかはさらなるデータの読み取りが必要である。
\u3000\u3000「また、副作用は小さい。貧血や血小板減少は、髄系腫瘍の患者にとって特に大きな問題ではない。これらの患者は治療前から非常に明らかな貧血や血小板減少の存在があり、リンパ腫、実体腫に比べて造血機能に影響を与えるため、副作用はこの分野では特に重要ではない」。李剣教授は、以上の3点を合わせると、CD 47は現在、MDSとAMLの分野で最も将来性があり、最も突撃に値する分野だと考えている。CD 47の将来の発展方向も依然として共同治療である。
多くの臨床試験と現実世界の研究によると、PD-L 1を単独で遮断することは腫瘍微小環境の多重免疫脱出機構に対応するのに十分ではなく、患者の利益を高めるために他の免疫検査点拮抗分子を連合する必要がある。一方、ほとんどのCD 47標的薬物は、IgGサブタイプの変更、Fcドメインの殺傷除去効果の改造、赤血球結合能力の低下/除去にかかわらず、単剤の治療効果は限られており、無効である。従って、従来、業界内の多くの専門家は、PD−L 1阻害剤との併用が自然な選択の一つであると指摘してきた。生産コスト、特異性、投与依存性、および将来の多剤併用/シーケンス使用の可能性を考慮すると、長期的には、二重特異性抗体を直接開発することは、効率的な戦略であることは間違いない。
CD 47パス薬物の将来の市場空間について、中金分析によると、AML/MDSは現在のCD 47ターゲット薬物の比較的確証的な適応症であり、その空間は約157億人民元である。非霍奇金リンパ腫(NHL)などの他の血液腫はCD 47探索の方向であり、現在初歩的な治療効果データがあり、将来の併用治療潜在力はさらにデータ検証が必要である。また、実体腫はCD 47の究極の目標であり、現在、複数の薬物単剤または併用戦略が実体腫において治療効果を示しており、CD 47+PD-1の併用も頭頚鱗癌(HNSCC)などの腫瘍種において治療効果を示しており、CD 47標的薬物が実体腫において概念検証された後、CD 47は次世代の重ポンド薬物標的となる見込みである。
