世界の製薬大手グローリーはこのほど、全米で流行している降圧薬製品を自主的にリコールしたと発表した。これらの薬品のニトロアミン含有量が人体の許容レベルより高く、癌を引き起こす可能性があるからだ。
この降圧薬はAccureticと2種類の模造薬です。
Accuretic中国語名称は塩酸キナプリ/ヒドロクロロチアジン錠で、グローリー社は、 この薬物成分にはニトロアミン物質が含まれており、人体が長期にわたってニトロアミンを摂取するとヒト癌のリスクが増加する可能性があると考えている。
3月25日、21世紀の経済報道記者は輝瑞中国から、塩酸キナプリ/水素クロロチアジン錠は中国で販売されておらず、中国市場に影響を与えていないことを明らかにした。これらの薬物は特許期限切れの薬物に属し、市場には複数の模倣薬物があることが分かった。
近年、ニトロアミン系発癌物質が基準値を超えた薬品のリコールが発生していることに注目してください。
例えば2021年7月にN-ニトロ-バニクランの含有量の問題で、輝瑞は積極的に12ロットの禁煙薬CHANTIX(バニクラン)錠剤をリコールした。2021年10月、FDAは、インドの多国籍薬企業Lupin Pharmaceuticalsが自主的に複数ロットのエベサタン錠USP、エベサタン、水素クロロチアジン錠USPをリコールしたと発表した。これらのロットの製品N-ニトロベサタンの不純物含有量が規格制限より高いことが分析されたためだ。
病気を治す薬が癌になる可能性があるとは、患者をパニックにさせることは避けられない。
では、ニトロアミン類はいったい何なのか。
薬品の中で亜ニトロアミン類の物質が基準を超えて人体に対してどんな影響がありますか?
ニトロアミン含有量が基準を超えた?
3月22日、グローリー社は公式サイトで、全米で大量のACCURETIC(塩酸キナプリ/水素クロロチアジン)と、その完全子会社Greenstoneが販売した2種類のライセンス模倣薬、キナプリHCI/水素クロロチアジン錠剤を自主的にリコールすると発表した。
グローリー氏によると、今回のリコールは、薬品中の発癌不純物であるニトロアミンの含有量が許容できる毎日の摂取量より高いためだという。
21世紀の経済報道記者がファイザーの公式サイトを調べたところ、今回のリコールは6ロットのACCURETIC錠剤、1ロットのキナプリと水素クロロチアジン錠剤、4ロットの塩酸キナプリと水素クロロチアジン錠剤に関連し、2019年11月から2022年3月までの間に米国とプエルトリコの卸売業者と販売業者に配布された。
これらのリコール製品はいずれも高血圧治療に適しており、脳卒中や心筋梗塞などの心血管疾患のリスクを低減するのに役立ちます。 図/リコールロットの製品図ソース:グローリー公式サイト
リコール製品のNDC、ロット番号、有効期間と構成詳細
ソース:グローリー公式サイト
世界保健機関(WHO)とロンドン帝国理工大学が実施した研究によると、過去30年間、30歳以上の高血圧患者の数は2倍になり、そのうち半数以上が治療を受けなかった。そのため、降圧薬の需要も高まっている。
IQVIAのデータによると、ACCURETICの模造薬はキナプリとヒドロクロロチアジンからなり、19.2万人以上のユーザーを擁し、2020年の売上高は470万ドルに達した。
今回のリコールは、製品中に存在するN-ニトロ-キナプリが、ニトロアミンと呼ばれる化合物であるためです。 アメリカ食品医薬品局によると、ニトロアミンは水や食べ物によく見られるが、例えば漬け物、焼肉、乳製品、野菜にはニトロアミンが含まれている可能性があり、誰もがある程度のニトロアミンに露出している。
しかし、人体が許容できるレベルを超えるニトロアミン不純物に長時間さらされると、これらの不純物は癌にかかるリスクを増加させる可能性があります。
グローリー氏は、リコールされた薬物に関連する有害事象の報告はこれまでなく、今回のリコールは自発的だと強調した。現在のデータによれば、降圧薬の利点は、亜ニトロアミンを含むことによるリスクよりも依然として大きい。
グローリー氏は声明で、「これらの製品の安全性は20年間のマーケティングと強力な臨床プロジェクトを経て構築された。N-ニトロ-キノナプリを長期にわたって服用することは、ヒトの潜在的な癌リスクの増加と関係がある可能性があるが、この薬を服用した患者には直接的なリスクはない。現在、この製品を服用している患者は、代替治療案の情報を医師に相談しなければならない」と述べた。
輝瑞氏によると、会社は生産とサプライチェーンの過程のすべてのステップで患者の安全と製品の品質を非常に重視しているという。
リコールの段階で、グローリー社は公式サイトで関連解決策を提出し、受信者に手紙で通知し、リコール製品の返品を手配した。公式サイトには、連絡先と住所も添付されています。 同時に、リコールロット製品に対応する卸売業者と販売業者も直ちに使用と販売を停止し、製品を隔離しなければならない。
グローリー氏はまた、このリコールは米国食品医薬品局(FDA)に報告されたと明らかにした。
図/輝瑞公式サイトの返品連絡先
複数の薬物に発癌物質が存在し、リコールされた
注目すべきは、グローリー社の高血圧薬が何度も「発癌」の波紋と「リコールゲート」に陥ったことだ。
今月初め、グローリーのカナダ支社は潜在的な発癌不純物であるニトロアミンのレベルが高いため、Accureticをリコールした。
2019年2月、グローリーの日本支社もバルサタン原料薬に発癌の可能性のある不純物が含まれているため、日本から計4ロット、26万錠を超える降圧薬Amubaroをリコールした。
今回のリコールは、規格を超えたNDEA（N-ニトロジエチルアミン）とNDMA（N-ニトロジメチルアミン）が製品に含まれていることが分かった。
前述のN-ニトロ-キナプリルと同様に、 NDEAおよびNDMAもニトロアミン系発癌物質である。
NDMAはさらに殺虫剤、農薬、潤滑油添加剤などに普遍的に存在し、一部の化粧品、シャンプーにも高用量のこの物質がある。
しかし、長期にわたって接触すると、肝臓、腎臓の損傷を引き起こす可能性がある。
これらのニトロアミン系化合物は、薬物の製造過程において、いくつかの補助材料の使用により、特異的な化学反応の下で発生し、きれいに除去されにくい。中国でも高血圧薬にニトロアミン系発癌物質が含まれていることが検出され、世界的なリコールを引き起こしたことがある。
2018年6月、 Zhe Jiang Hua Hai Pharmaceuticalco.Ltd(600521) バルサタン原料薬の生産プロセスを最適化評価する過程で、未知の不純物がNDMAであることを発見し、検定した。
この事件を受けて、同年7月、欧州医薬品局(EMA)は、 Zhe Jiang Hua Hai Pharmaceuticalco.Ltd(600521) で生産されたバルサタンを審査し、EUの範囲内で薬物をリコールすると発表した。同時に、この事件はEUの範囲内ですべてのバルサタン薬物の審査を引き起こした。 その後間もなく、欧州薬品管理局は浙江のある会社が生産したバルサタン活性物質にも低レベルのNDMAが含まれていることを発見した。
事件はまだ終わっていない。
同年9月、インドのHetero Labs製クロロサルタンにも低レベルのNDEAが含まれていることが発見された。これにより、EMAの審査はすべてのサタン類薬物に広がった。一ヶ月後、 もう一つのインド会社Aurobindo Pharmaが生産したエベサタンでも低レベルのNDEAが発見され、NDEAを含むサタン類が3つ目に発見された。
2018年11月、欧州医薬品局は、インドのMylan Laboratories Limitedが生産したバルサタンの一部でNDEAが発見されたと発表した。
監督管理部門ニトロアミン薬物品質管理を強化
バルサタン原薬のNDMAが続々と検出されるにつれて、他のサタン類原薬からもNDMA、N-ニトロジエチルアミン(NDE)などの各種ニトロアミン不純物が続々と検出された。さらに、レニチジンおよび記事の冒頭で述べた塩酸キナプおよび水素クロロチアジンなどのニトロアミン系不純物の検出も、個別のサプライヤーの非サタン系薬物においても存在する。
そのため、ニトロアミン不純物はすでに世界の監督管理機関が注目している問題となっている。
2017年10月27日、世界保健機関と国際癌研究機構はNDMAを2 A類発癌物リストに入れた。欧州医薬品局はバルサタン中のNDMAの許容限度指標を暫定的に0.3 ppmとし、米国FDAも製剤中のNDMAの許容摂取量を1日96 ngに制限した。
中国もニトロアミン不純物の監督管理を強化した。2018年8月20日、国家薬典委員会の「バルサタンに関する国家標準改訂稿」はバルサタンの生産要求を増訂した。生産プロセスを評価し、NDMA形成の可能性を確定しなければならない。 必要に応じて、生産プロセスを検証し、完成品の中でNDMAの含有量が規定に合致していることを説明し、限度は千万分の3を超えてはならない。
2019年12月9日、中国薬典委員会は「塩酸レニチジン及びその製剤に関する国家薬品標準改訂草案の公示」と「クエン酸ビスマスレニチジン、クエン酸レニチジン錠、クエン酸レニチジンカプセル国家薬品標準改訂草案の公示」を発表し、レニチジンに関する薬品標準を改訂し、レニチジン標準はNDMA不純物制御を増やす予定である。
このほか、中国は問題の薬品リコールの監督管理をさらに実行した。
2020年10月、国家薬監局は「薬品リコール管理方法(意見募集稿)」を発表した。
この方法によると、 は、研究開発、生産、販売、貯蔵、標識などの原因で品質問題やその他の安全上の危険性がある薬品について、薬品の上場許可所有者は規定の手順に従って上場した欠陥のある薬品を回収し、相応の措置をとり、欠陥の除去を制御しなければならない。 国家薬監局はこの過程で全国の薬品リコールの監督管理を指導する。
この方法は「薬品の上場許可所有者は欠陥薬品をリコールする義務があり、薬品リコール制度を確立し、完備させ、薬品の安全に関する情報を収集し、欠陥薬品が存在する可能性がある薬品を調査、評価し、直ちに欠陥薬品をリコールしなければならない」と明確にした。
また、「中国国外でのみ薬品リコールを実施し、国内の薬品品種、ロットにかかわらない場合、薬品上場許可所有者が指定した中国国内企業法人は、国外リコール開始5営業日以内に、関連情報を所在地の省、自治区、直轄市の薬品監督管理部門に報告しなければならない」と規定した。
